GnRHa在女性不孕症治疗中的应用

　　在生殖中心，我们经常听到著名的“长效针”。有些病人甚至问医生是否可以使用著名的“长效针”。什么是“长效针”?我们知道，女性卵巢的激素分泌过程由下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)调节，HPO轴分泌促性腺激素释放激素(GnRH)，我们称之为“长效针”。是GnRH的类似物，被称为促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)。根据GnRH-a的作用时间，GnRH-a可分为两种类型：长期效应和短期效应。“长效针”是一种长效GnRH-A，注射一种长效制剂可以使垂体完全去势。注射后40-45天可完全吸收，脑垂体功能逐渐恢复。现在我们知道它是什么了，让我们来谈谈GnRH-a在女性生殖中的应用。

　　1、体外受精-胚胎移植(IVF-ET)——超促排卵(COH)

　　为了获得较多的成熟卵子数量，“试管婴儿”治疗第一步就是COH。常用的促性腺激素释放激素(GnRH-a)治疗方案包括卵泡期长方案、黄体期长方案、超长方案、短方案，目前的共识是长、超长方案的疗效优于短方案。长期的滤泡期方案通常在月经的第2天到第4天注射一种长效GnRH-A，28到35天后回到临床，此时开始使用促性腺激素(Gn)。长期黄体期方案通常在前一个月经周期排卵后一周或口服避孕药后14天开始使用长效或短期促性腺激素释放激素。长期和短期促性腺激素释放激素-A通常在14天内达到降低的调节标准，并在超长期方案1中开始促性腺激素释放激素。一般来说，长效GnRH-A2-3每28天注射一次，而短效GnRH-A和Gn从月经的第2天到第4天同时使用。目前的数据显示，长卵泡方案的妊娠率相对较高，但并不是所有的患者都是如此。没有好的或坏的方案，对每一个病人来说，方案都不是最好的，只有更合适，医生才会根据病人的实际情况做出正确的选择。

　　2、IVF-ET——GnRH-a扳机

　　IVF-ET扳机是为了进一步促进卵泡成熟，获得卵子。人绒毛膜促性腺激素(HCG)常被用来模拟促黄体生成素(LH)的峰值，但HCG的半衰期长、持续性黄体生成可诱发卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生。GnRH-a也可作为不跌落方案的触发器。GnRH-a不仅在体内诱导LH分泌高峰，而且刺激FSH分泌，进一步促进卵母细胞成熟、卵泡直径增大和蛋白水解酶释放，更好地诱导卵母细胞成熟。GnRHa触发器还可降低未成熟卵母细胞综合征的发生率;降低OHSS的风险;以及由于OHSS导致的额外费用和定期取消而降低解冻移植的成本。研究表明，促性腺激素释放激素释放激素激动剂联合全胚胎冷冻是卵巢高反应性患者或预测拮抗剂方案中重度卵巢过度刺激综合征发生可能性的较好选择。

　　3、改善子宫内膜容受性

　　子宫内膜在雌激素和孕酮的作用下能够分泌多种细胞因子和粘附分子，从而通过内分泌和旁分泌调节来耐受胚胎着床。也就是说，通过类固醇激素-免疫细胞-细胞因子、粘附分子网络来实现。已有研究表明，GnRH-a能促进胚胎着床因子的分泌，如整合素家族、转化生长因子家族、胞浆过程的增多等。2016年一项关于反复植入失败患者子宫内膜准备的研究发现，GnRH-A下调加激素替代方案的胚胎植入率和临床妊娠率高于单纯激素替代方案。已有文献表明，囊胚冷冻-解冻移植、GnRH-α下调+激素替代方案的妊娠结局优于自然周期。

　　4、治疗子宫内膜异位症

　　首先，GnRH-a可改善子宫内膜异位症患者的生育能力。有研究表明，腹腔镜双侧卵巢巧囊切除联合GnRH-a治疗3个月与单纯腹腔镜双侧卵巢巧囊切除比较，联合治疗FSH恢复率高(95.3% vs. 82.2%)，联合治疗术后不孕患者自然受孕率高(57.1% vs. 36.8%)，联合治疗术后不孕患者复发率低(12.7% vs.27.4%)。其次，在IVF-ET前应用GnRH-a可以提高子宫内膜异位症患者的妊娠率，并有研究表明，在子宫内膜异位症患者应用GnRH-α下调3~6个月后，临床妊娠率明显提高。欧洲人类生殖与胚胎学学会(ESHRE)2014年的指导方针还建议，在IVF或ICSI之前对子宫内膜异位症患者进行GnRH-A治疗，可使临床妊娠率提高四倍。

　　5、黄体支持

　　GnRH-a作为黄体支持药物，仍存在一定的争议。但有研究表明，黄体中期应用GnRH-a可以促进着床早期胚胎分泌hCG，促进LH的释放，增加与胚胎着床相关的血管生长因子和细胞因子的表达。进而促进胚胎的着床和发育。GnRH-a支持黄体的方式不会增加OHSS的发生风险，促进雌激素和孕酮的合成更接近自然周期，但不适合垂体功能抑制患者的长期下调。

　　总之，GnRH-A广泛应用于女性生殖领域。医生需要综合考虑患者的病情，选择合适的个性化方案。GnRH-A不适用于所有患者。再次，著名的“长效针”、“长效针”不是固定的海神针，而是一剂良药，给生育带来更多的机会。

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